От чего зависит способность клеток к пролиферации. Биология курс лекций для студентов, обучающихся на русском языке
В этой статье подана информация о пролиферации железистого эпителия шейки матки. Прочитав этот текст, можно получить ответы на вопросы: что характерно для пролиферации железистого эпителия шейки матки, каковы симптомы заболевания, что может вызвать патологию, как диагностировать и лечить пролиферацию железистой эпителиальной ткани, о рисках и формах аномальных изменений эпителиальных структур шейки матки.
Пролиферация железистого эпителия – это патологические изменения, которые проявляются в возрастании числа железистых составляющих клеток, находящихся в канале шейки матки. Необходимо знать, что такие изменения не являются болезнью как таковой, а вызваны целым комплексом цитологических нарушений.
Шейка матки (в ее влагалищной части) устлана многослойным плоским эпителием, который имеет восстановительную и защитную функции. А цервикальный канал покрывает цилиндрический эпителий, в котором находятся железы, продуцирующие цервикальную слизь. Патологические изменения этих желез, их чрезмерное количество, деформация и нарушения структуры и составляют комплекс, который называют пролиферацией железистого эпителия.
Увеличение количества клеток железистого эпителия шейки матки и их аномально ускоренный рост имеют разные внешние проявления. Разнообразие симптомов зависит от причин и характера патологии.
Причины повышения пролиферации железистого эпителия делятся на патологические и непатологические.
Среди непатологических причин самой распространенной является прием оральных гормональных контрацептивов, которые при длительном употреблении провоцирует пролиферацию железистого эпителия. Сильно беспокоится на этот счет не стоит, так как участки с усиленной пролиферацией не имеют значительной площади.
Особо важно обратить внимание на патологические причины. Ними могут оказаться:
- Псевдоэрозия шейки матки.
В этом случае ускоренное клеточное деление железистого эпителия наблюдается в зоне влагалищной части, где в здоровом организме должен располагаться многослойный эпителий. Диагностировать заболевание можно с помощью визуального гинекологического осмотра. Нездоровый участок хорошо заметен, так как имеет отличный от нормальной (розовой) слизистой оболочки цвет – красный (эпителий, который в норме локализируется в цервикальной полости, является однослойным, и через него просвечивают красные сосуды). Для более точного результата можно сделать мазок на цитологический анализ, который учтет количество железистых компонентов и их морфологию.
Важно! В случае патологических изменений формы клеточных структур нужно немедленно начать лечение, направленное на устранение причины заболевания, иначе процесс может превратиться из доброкачественного в злокачественный.
- Инфекционные и воспалительные процессы, протекающие в полости влагалища или в цервикальном канале (кольпит и цервицит).
Как уже упоминалось ранее, одной из функций железистых структур является защитная. При наличии инфекции железистый эпителий «включает» характерный для него защитный механизм: повышает секрецию, чтобы сменить зараженную микрофлору и вывести инфекцию наружу. Поскольку данные железистые структуры не приспособлены к резкому и продолжительному повышению функциональности, они начинают менять морфологию, увеличиваясь в размерах, удлиняясь и извиваясь, что и приводит к наглядному признаку заболевания – уплотнению железистых тканей.
Воспалительный процесс может также сопровождаться болями во влагалище и появлением выделений беловатого оттенка и слизистой консистенции (белями).
- Распространенной причиной также является гормональная дисфункция.
Эпителий шейки матки очень восприимчив к любым колебаниям гормонального фона, любое гормональное расстройство или болезнь эндокринной системы могут спровоцировать аномальную пролиферацию данного типа эпителия, все зависит от индивидуальных особенностей пациента.
У беременных женщин уплотнение эпителия в зоне шейки матки является следствием естественной гормональной диспропорции, из-за которой шеечный эпителий испытывает дефицит влияния эстрогена.
Симптомами в этом случае могут быть кровянистые выделения в период между менструациями, дисфункциональные кровотечения матки, продолжительное отсутствие менструаций (аменорея). Симптоматику дополняют также остальные внешние проявления нарушения гормонального фона.
- Травмы шейки матки тоже могут спровоцировать аномальную пролиферацию.
Они могут появиться после тяжелых родов, искусственного прерывания беременности, медицинских процедур, проведенных неквалифицированным специалистом. Вследствие травм целостность эпителия нарушается; во время восстановления структур тканей железистый эпителий может разрастись и локализироваться ниже цервикальной полости.
Признаки заболевания и основные сведения о пролиферации железистого эпителия
Здесь собраны базовые сведения, которые необходимы для понимания природы и классификации данного заболевания:
- Существенное разрастание и уплотнение железистой ткани в медицине называют гиперплазией;
- Схему лечения в первую очередь определяет локализация гиперплазии; выделяют пролиферацию железистого эпителия на поверхности влагалища и в полости цервикального канала;
- Немаловажным фактором является также степень распространения патологии: очаговая (распространяется узлоподобными участками) или диффузная (равномерное «наступательное» распространение);
- Стадии эпителиальной пролиферации являются индикатором прогрессии патологического процесса (например, умеренная пролиферация характерна для образования очаговых воспалений);
- (или псевдоэрозии) являются признаком нарушений железистого эпителия шейки матки, а железистые (следствие очаговой гиперплазии) определяют патологические изменения эпителия в цервикальной полости.
Если железистая пролиферация эпителия шейки матки проходит без осложнений в виде воспалительных процессов, то у заболевания отсутствуют клинические проявления и выявить его можно только лабораторно.
Какие бывают формы эпителиальной гиперплазии?
В гистологии принято выделять 4 формы гиперплазии эпителия:
- Простая.
Увеличивается количество клеток железистого эпителия в сравнении с нормальными показателями. Стенки матки уплотняются, ткани меняют морфологию. Сосуды на внутренней поверхности матки в норме. Ядра клеток не претерпевают изменений.
- Сложная физиологическая.
Тесный сливной рост эпителиальных клеток. Клетки с отклонениями от нормы наблюдаются на поверхности всей цервикальной полости. Морфология клеток патологически видоизменена. Отклонения ядер от нормы не наблюдается.
- Умеренная.
Считается самостоятельным заболеванием. По описанию – переходная между злокачественной и доброкачественной формами гиперплазии.
- Атипичная сложная (дисплазия).
Самая опасная форма гиперплазии. Атипичность клеток наблюдается на тканевом и ядерном уровне, неограниченный рост ткани, отсутствует анатомическое деление на слои. С высокой вероятностью заболевание приобретает злокачественный характер (развивается и прогрессирует ).
Диагностика: выявить патологию, протекающую без внешних симптомов
Как было обозначено, гиперплазия (без сопровождения воспалительного процесса) не имеет клинических симптомов, или имеет, но распространенные для большинства гинекологических заболеваний. Учитывая это, своевременно диагностировать патологические изменения довольно трудно.
Ниже приведен стандартный комплекс гинекологических диагностических процедур, предназначенных для выявления и классификации данного заболевания:
Во время визуального гинекологического осмотра можно обнаружить « » (небольшие полукруглые образования, сформированные из заполненных секретом наботовых желез). Пролиферирующий железистый эпителий перекрывает этим железам выводные протоки, таким образом закупоривая их и образуя кисты. Если во время осмотра были обнаружены наботовы кисты, то заболевание называют железисто-кистозной трансформацией.
Нужно иметь в виду, что пролиферации железистого эпителия зачастую сопутствует процесс пролиферации эндометрия. Поэтому, помимо (эндоцервикс – канал шейки матки, который соединяет влагалище с полостью матки) нужно тщательно обследовать внутриматочную слизистую.
Обязательным пунктом диагностики должно быть гистологическое исследование, результаты для которого получают путем раздельного выскабливания поверхности матки и цервикальной полости.
Патологическая пролиферация железистого эпителия эффективно лечится только комплексной терапией, которая не просто ликвидирует следствие (гиперплазию), а нацелена на причину, спровоцировавшую заболевание.
Если были обнаружены возбудители инфекционных заболеваний, рекомендуется провести антибактериальную терапию. Адекватную схему терапии расписывает лечащий врач после идентификации возбудителя воспаления.
При нарушениях гормонального фона следует начать принимать гормональные препараты в соответствии с предписаниями лечащего врача.
Что касается самого пораженного железистого эпителия, то единственный вариант лечения этой патологии на сегодняшний день – деструкция участка слизистой с повышенной пролиферацией. Ее можно осуществить с помощью:
После подобных процедур слизистая шейки матки обычно быстро регенерирует и без патологических отклонений от нормы.
В запущенных формах дисплазии шейки матки (при злокачественных процессах) требуется оперативное вмешательство, которое, в некоторых случаях, подразумевает проведение гистерэктомии (ампутации матки).
Важно! Учитывая сложность выявления патологии по внешним симптомам, необходимой мерой предосторожности должны стать регулярные визиты к гинекологу с целью профилактической консультации.
Видео: эпителиальные ткани. Железистые эпителии
Видео: общая гистология. Железистый эпителий
С начала 60-х гг. появились новые взгляды на значение для старения и продолжительности жизни закономерностей клеточной пролиферации. На основании подсчета числа делений фибробластов, высеваемых в культуру ткани от эмбриона человека и от людей в возрасте 20 лет и выше, было сделано заключение о пределе клеточных делений (лимит Хейфлика), которому соответствует видовая длительность жизни. Показано, что фибробласты мыши способны удваивать свою численность 14-28 раз, цыпленка -15-35, человека-40-60, черепахи-72-114 раз. Проверка результатов, о которых идет речь, выявила, что представление об ограниченности числа клеточных делений в индивидуальном развитии является неточным.
В опухолях атипичные клетки делятся митотическим способом. В результате деления образуются идентичные измененной клетки. Деление происходит многократно. В итоге опухоль быстро растет.
Пролиферация (от лат. proles - отпрыск, потомство и fero - несу) - разрастание ткани организма путём размножения клеток. Механизм пролиферации отличается от других механизмов изменения объёма клетки (клеток), например, отёка или апоптоза. Термин в медицине впервые ввел немецкий ученый Вирхов для обозначения новообразования клеток путем их размножения делением. Регулировать интенсивность пролиферации можно стимуляторами и ингибиторами, которые могут вырабатываться и вдали от реагирующих клеток (например, гормонами), и внутри них. Непрерывно пролиферация происходит в раннем эмбриогенезе и по мере дифференцировки периоды между делениями удлиняются. Некоторые клетки, например нервные, не способны к пролиферации
Пролиферация - компонент воспалительного процесса и завершающая его стадия - характеризуется увеличением числа стромальных и, как правило, паренхиматозных клеток, а также образованием межклеточного вещества в очаге воспаления. Эти процессы направлены на регенерацию альтерированных и/или замещение разрушенных тканевых элементов. Существенное значение на этой стадии воспаления имеют различные БАВ, в особенности стимулирующие пролиферацию клеток (митогены).
Пролиферативные процессы при остром воспалении начинаются вскоре после воздействия флогогенного фактора на ткань и более выражены по периферии зоны воспаления. Одним из условий оптимального течения пролиферации является затухание процессов альтерации и экссудации.
Формы и степень пролиферации органоспецифических клеток различны и определяются характером клеточных популяций.
У части органов и тканей (например, печени, кожи, ЖКТ, дыхательных путей) клетки обладают высокой пролиферативной способностью, достаточной для ликвидации дефекта структур в очаге воспаления.
У других органов и тканей эта способность весьма ограничена (например, у тканей сухожилий, хрящей, связок, почек и др.).
У ряда органов и тканей паренхиматозные клетки практически не обладают пролиферативной активностью (например, миоциты сердечной мышцы, нейроны). В связи с этим при завершении воспалительного процесса в тканях миокарда и нервной системы на месте очага воспаления пролифе-рируют клетки стромы, в основном фибробласты, которые образуют и неклеточные структуры. В результате этого формируется соединительнотканный рубец. Вместе с тем известно, что паренхиматозные клетки указанных тканей обладают высокой способностью к гипертрофии и гиперплазии субклеточных структур.
Активация пролиферативных процессов коррелирует с образованием БАВ, обладающих антивоспалительным эффектом (своеобразных противовоспалительных медиаторов). К числу наиболее действенных среди них относятся:
Ингибиторы гидролаз, в частности протеаз (например, антитрипсина), р-микроглобулина, плазмина или факторов комплемента;
Антиоксиданты (например, церулоплазмин, гаптоглобин, пероксидазы, СОД);
Полиамины (например, путресцин, спермин, кадаверин);
Глюкокортикоиды;
Гепарин (подавляющий адгезию и агрегацию лейкоцитов, активность кининов, биогенных аминов, факторов комплемента).
Замещение погибших и повреждённых при воспалении тканевых элементов отмечается после деструкции и элиминации их (этот процесс получил название раневого очищения).
Таким образом, используя метод тимидиновой радиоавтографии, можно получить такие важные количественные характеристики репродукции и дифференцировки клеток в исследуемой ткани, как: а) скорость выхода клеток в дифференцировку, продолжительность их существования в дифференцированном состоянии и локализация закончивших свой жизненный цикл клеток; б) локализация, скорость размножения и относительное количество размножающихся клеток. Совокупность этих количественных показателей позволяет объективно охарактеризовать кинетику клеточных популяций исследуемых тканей и проследить ее изменение в гистогенезе, в патологических и экспериментальных условиях и, наконец, выявить особенности кинетики клеточных популяций в функционально-аналогичных тканях у разных групп многоклеточных животных.
На основе метода тимидиновой радиоавтографии возникло целое направление исследований закономерностей системной организации клеточных популяций, представляющее собой новый этап в анализе тканей, в жизнедеятельности которых совмещаются репродукция и дифференциация клеток.
Для оценки пролиферативной активности (интенсивность деления клеток) ткани необходимо определить митотический индекс. Митотический индекс чаще всего определяется соотношением числа клеток, находящихся в митозе, к общему числу учтенных клеток исследуемой ткани. Кроме того, производится подсчет клеток, находящихся на разных стадиях фаз митоза, что позволяет определить относительную длительность различных фаз митоза к проценту от общего количества клеток, вступивших в митоз. Подсчет клеток на разных фазах митотического цикла проводят в нескольких полях зрения, при этом препарат необходимо передвигать последовательно через одно поле в сторону и затем снизу вверх и т.д., чтобы избежать просмотра одного и того же поля дважды. Данные по подсчету клеток по полям зрения заносятся в таблицу по каждой стадии митоза, а затем суммируются. В связи с тем, что взятие биологического материала (биопсии) различных тканей человека практически не реально, предлагаем провести данную лабораторную работу по исследованию пролиферативной активности на примере корневой меристемы проростков однолетних растений (лук, пшеница, подсолнечник и т.д.)
Семена растений предварительно замачивают в воде на 12 ч, затем проращивают на смоченной фильтровальной бумаге в чашках Петри в течение 24 ч. Кончики проросших корешков фиксируют в ацетаталкогольном растворе (3 части спирта: 1 часть уксусной кислоты) от 2 до 24 ч и окрашивают ацетоорсеином. Затем готовят временные давленные препараты.
Оценивать пролиферативной активности раковых клеток необходимо не только для биологической характеристики опухолей, но и для селективного лечения и определения прогноза. Пролиферативная активность опухолевых клеток рака изучается иммуногистохимческим окрашиванием с помощью моноклональных антител Ki-67 и PCNA. Антиген Кi-67 экспрессирует во всех фазах (G1, S, G2 и M) клеточного цикла, кроме G0, а PCNA –в G1, S и G2 фазах. Индекс пролиферативной активности дифференцированных форм рака щитовидной железы значительно ниже, чем при раках других органов, таких как молочная железа, легкие, желудок и прямая кишка
Пролиферация – размножение клеток в очаге воспаления. Начинается параллельно со стадией альтерации и экскреции с периферии очага.
Последовательность событий:
1. Очищение очага и образование полости:
Фагоцитоз м/о, продуктов распада, чужеродных агентов;
Удаление остатков лейкоцитов и разрушение тканей (гноя) хирургически;
Прорыв (самопроизвольное вскрытие гнойника).
2. В очаге появляются фибробласты и фиброциты: они образуются при дифференцировке макрофагов, камбиальных, адвентициальных, эндотелиальных клеток, а также стволовых клеток соединительной ткани – полибластов.
3. фибробласты образуют новые межклеточные вещества (гликозаминогликаны, коллаген, эластин, ретикулин). Коллаген – главный компонент рубцовой ткани.
4. Образование рубцовой ткани.
Стимуляторы и ингибиторы пролиферации.
1. Макрофаги:
Образуют фактор роста фибробластов. Это белок, который увеличивает пролиферацию фибробластов и синтез коллагена;
Привлекают фибробласты в очаг воспаления;
Образуют фибронектин и ИЛ – 1;
Стимулируют трансформацию клеток в фибробласты.
2. Т – лимфоциты:
Активизируются протеиназами. Протеиназы образуются в очаге воспаления при распаде тканей;
Образуют медиаторы воспаления;
Регулируют функции фибробластов.
3. Тромбоцитарный фактор роста фибробластов
4. Соматотропин
5. Инсулин
6. Глюкагон
7. Кейлоны – термолабильный гликопротеин, мм40000ЕД. Роль: ингибирование клеточного деления. Источник: сегментоядерные нейтрофилы.
Регенерация
Регенерация . 1. Разрастание соединительной ткани.
2. Новообразование сосудов.
3. Заполнение дефекта ткани.
Хроническое воспаление
Мечников «Воспаление – защитная реакция по своей сути, но эта реакция, к сожалению, не достигла своего совершенства.»
Закономерности хронизации воспаления
1. Возбудители: туберкулёз, проказа, листериоз. Токсоплазмоз, сап и др.
2. В очаге воспаления с самого начала накапливаются не сегментоядерные нейтрофилы, а моноциты
3. Активирование макрофагов
Моноциты в очаге воспаления трансформируются в макрофаги
Макрофаги фагоцитируют м/о
М/о внутри макрофага не погибает, а продолжает жить и размножаться внутри макрофага
Макрофаг, котрый содержит живые м/о, называется активированным макрофагом
4. Выделение хемотоксинов
Хемотоксины – это вещества, которые привлекают в очаг новые макрофаги. Источник хемотоксинов – активированные макрофаги.
Хемотоксины:
Лейкотриены С 4 и Д 4
Простагландины Е 2
Продукты распада коллагена
Предшественники хемотоксинов: компоненты комплемента С 2 , С 4 , С 5 , С 6 .
5. Повышение проницаемости капилляров
При хроническом воспалении обязательно повышается проницаемость капилляров, что приводит к увеличенному притоку новых и новых моноцитов в очаг воспаления.
Механизм повышения проницаемости капиллярной стенки
1. активированные макрофаги образуют вещества
Лейкотриены С 4 и Д 4
Фактор агрегации тромбоцитов
Кислород
Коллагеназа и др.
2. Эти вещества:
Разуплотняют баз мембрану стенки капилляра
Сокращают клетки эндотелия и увеличивают межклеточные щели
В результате проницаемость капиллярной стенки увеличивается.
6. Заякоривание макрофагов. В очаге моноциты и макрофаги выделяют фибронектин, который прочно присоединяет их к соединительной ткани.
7. Кооперация между макрофагами и лимфоцитами
Скопление моноцитов. Макрофагов и лимфоцитов образует воспалительный инфильтрат (гранулема)
Возбудители поглощается макрофагами, но не уничтожаются, а остаются живыми внутри макрофага.
Такой фагоцитоз называется незавершенным.
Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов направлено на завершение фагоцитоза и уничтожение возбудителя. Для того, чтобы завершить фагоцитоз, макрофаги и лимфоциты взаимно стимулируют друг друга.
Механизмы их кооперации:
Макрофаги выделяют ИЛ-1, следовательно повышается активность лейкоцитов
Лейкоциты выделяют лимфокины, следовательно повышается активность макрофагов.
Результат кооперации: включение других механизмов уничтожения м/о, кроме фагоцитоза.
1. иммунный ответ Т л
2. слияние макрофагов друг с другом в одну большую клетку (многоядерную). В такой многоядерной клетке:
Слияние фагосом и лизосом, следовательно образование фаголизосом. В фаголизосомах часто м/о погибает, т.е. фагоцитоз становится завершённым.
Увеличение микробицидного потенциала клетки: увеличивается образование О 2 - и Н 2 О 2 .
Включение дополнительных механизмов уничтожения возбудителя зачастую завершает фагоцитоз и м/о погибает
Различия между острым и хроническим воспалением
Жизнь гранулемы
Причина волнообразности течения хронического воспаления и периодических обострений
1. Макрофаги в гранулемах имеют длительный жизненный цикл, который исчисляется неделями, месяцами и годами
2. Этот жизненный цикл следующий
а) сначала в гранулему поступают свежие моноциты и лимфоциты
б) накопление макрофагов, активно фагоцитирующих микробы (зрелая гранулема).
в) число активно функционирующих макрофагов уменьшается (застарелая гранулема)
г) периодически в очаг приходят новые порции нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. Это приводит к обострению процесса.
Таким образом, хроническое воспаление течёт месяцами и годами, с периодическими обострениями. Такое течение называют взаимообразным.
Повреждения здоровых тканей при хроническом воспалении
Эффект ускользания
Микробицидный потенциал любого фагоцита - О 2 - и Н 2 О 2 .
Эти соединения отвечают за уничтожение возбудителя в процессе фагоцитоза. В гранулеме образование О 2 - и Н 2 О 2 увеличивается с целью повышения микробицидного потенциала и завершения фагоцитоза. Возможен эффект ускользания. Он проводит к повреждению здоровых тканей.
Суть: при гиперпродукции О 2 - и Н 2 О 2 возможно их поступление в здоровые ткани за пределы гранулемы. Тогда О 2 - и Н 2 О 2 повреждают здоровые ткани.
Защита: аварийная нейтрализация избытка биоокислителей: каталаза, глютатинпероксидаза, глютатинредуктаза.
Особенности течения воспаления при низкой и высокой реактивности организма
По интенсивности воспаление может быть:
Нормэргическое
Гиперэргическое
Гипоэргическое
В свою очередь интенсивность зависит от состояния реактивности организма
Реактивность организма определяется состоянием следующих систем:
Эндокринной
Иммунной
Роль нервной системы в патогенезе воспаления
Принимают участие следующие отделы НС6
Высшие отделы ЦНС
Таламическая область
Механизмы влияния НС на течение воспаления
Рефлекторный
Трофический
Действие нейромедиаторов
Роль эндокринной системы в патогенезе воспаления
Различают гормоны: провоспалительные и противовоспалительные
Провоспалительные гормоны: соматотропин, минералкортикоиды, тиреотропный гормон, инсулин
Противовоспалительные гормоны: половые гормоны, кортикотропин, глюкокортикоиды
Роль иммунной системы в патогенезе воспаления
Интенсивность воспалительной реакции напрямую зависит от состояния иммунной реактивности:
1. в иммунном организме интенсивность воспалительной реакции снижена. Пример: если в организме имеются АТ против дифтерии, то на фоне введения дифтерийного токсина воспалительная реакция будет гипергической
2. при аллергии развивается гиперэргическая воспалительная реакция с преобладанием стадии альтерации вплоть до некроза, или стадии экскреции с выраженным отёком или инфильтрацией
3. иммунная система участвует в воспалительной реакции за счёт:
Уничтожения флогогена в воспалительном очаге через гуморальные и клеточные иммунные реакции
Стимуляция воспалительной реакции с помощью лимфокинов, которые выделяют лимфоциты
Соотношение местных проявлений воспаления и общего состояния организма
Воспаление – это общая реакция организма на местное повреждение тканей
Общие проявления воспаления
1. повышение температуры тела – действие ИЛ-1 и ПГ-Е 2 на центр терморегуляции, ИЛ-1 и ПГ –Е 2 образуются лейкоцитами в очаге воспаления
2. изменение обмена веществ
Причина: под влиянием медиаторов воспаления изменяется нейроэндокринная регуляция ОВ
Увеличение (сахара) кр
Увеличение (глобул.) кр
Увеличение (остаточного азота) кр
Превалирование глобулинов над альбуминами в крови
Увеличение СОЭ
Синтез белков острой фазы в печени
Активация иммунной системы
3. изменение клеточного состава крови и костного мозга
Происходит в определённой последовательности:
Уменьшение лейкоцитов в периферической крови за счёт развития феномена краевого стояния
Снижение содержания зрелых и незрелых гранулоцитов в костном мозге за счёт их выхода в кровь
Восстановление числа лейкоцитов в крови за счёт вышедших из костного мозга гранулоцитов
Стимуляция и увеличение лейкопоэза в костном мозге.
Виды воспаления
Альтеративное – преобладают явления альтерации, в тканях резко выражены явления дистрофии, вплоть до некроза и некробиоза
Наблюдается в паренхиматозных органах и тканях
Это: миокард, печень, почки, скелетная мускулатура.
Экссудативно-пролиферативное – преобладают нарушения микроциркуляции и экссудация над другими стадиями воспаления
Может быть серозное, фибриозное, гнойное, гнилостное, гемморрагическое, смешанное.
Пролиферативное – преобладает стадия пролиферации и разрастение соединительной ткани
Наблюдается: при специфическом воспалении
м/о: туберкулёз, лепра, сифилис, сап, склерома и др.
Биологическое значение воспаления
1. воспаление есть защитно-приспособительная реакция организма, выработанная в процессе эволюции
2. при воспалении создаётся барьер между здоровой и повреждённой тканью. Очаг воспаления вместе с флогогеном отрганичен от неповреждённой ткани
3. Воспаление не является физиологической защитной реакцией, так как в ходе воспаления возникают повреждения тканей. Это типовой патологический процесс.
Клетка является элементарной единицей всего живого. Вне клетки жизни нет. Размножение клеток происходит только путем деления исходной клетки, которому предшествует воспроизведение ее генетического материала. Активация деления клетки происходит вследствие воздействия на нее внешних или внутренних факторов. Процесс деления клетки с момента ее активации называется пролиферацией. Иными словами, пролиферация – это размножение клеток, т.е. увеличение числа клеток (в культуре или ткани), происходящее путем митотических делений. Время существования клетки как таковой, от деления до деления, обычно называют клеточным циклом.
Во взрослом организме человека клетки различных тканей и органов имеют неодинаковую способность к делению. Кроме того при старении интенсивность пролиферации клеток снижается (т.е. увеличивается интервал между митозами). Встречаются популяции клеток, полностью потерявшие свойство делиться. Это, как правило, клетки, находящиеся на терминальной стадии дифференцировки, например, зрелые нейроны, зернистые лейкоциты крови, кардиомиоциты . В этом отношении исключение составляют иммунные В- и Т-клетки памяти, которые, находясь в конечной стадии дифференцировки, при появлении в организме определенного стимула в виде ранее встречавшегося антигена, способны начать пролиферировать. В организме есть постоянно обновляющиеся ткани – различные типы эпителия, кроветворные ткани. В таких тканях существует пул клеток, которые постоянно делятся, заменяя отработавшие или погибающие типы клеток (например, клетки крипт кишечника , клетки базального слоя покровного эпителия, кроветворные клетки костного мозга). Также в организме существуют клетки, которые не размножаются в обычных условиях, но вновь приобретают это свойство при определенных условиях, в частности при необходимости регенерации тканей и органов.
Процесс пролиферации клеток жестко регулируется как самой клеткой (регуляция клеточного цикла, прекращение или замедление синтеза аутокринных ростовых факторов и их рецепторов), так и ее микроокружением (отсутствие стимулирующих контактов с соседними клетками и матриксом, прекращение секреции и/или синтеза паракринных ростовых факторов). Нарушение регуляции пролиферации приводит к неограниченному делению клетки, что в свою очередь инициирует развитие онкологического процесса в организме.
Активация пролиферации
Основную функцию, связанную с инициацией пролиферации, берет на себя плазматическая мембрана клетки. Именно на ее поверхности происходят события, которые связаны с переходом покоящихся клеток в активированное состояние, предшествующее делению. Плазматическая мембрана клеток за счет располагающихся в ней молекул-рецепторов воспринимает различные внеклеточные митогенные сигналы и обеспечивает транспорт в клетку необходимых веществ, принимающих участие в инициации пролиферативного ответа. Митогенными сигналами могут служить контакты между клетками, между клеткой и матриксом, а также взаимодействие клеток с различными соединениями, стимулирующими их вступление в клеточный цикл, которые получили название факторов роста. Клетка, получившая митогенный сигнал на пролиферацию, запускает процесс деления.
Клеточный цикл
Весь клеточный цикл состоит из 4 этапов: пресинтетического (G1),
синтетического (S), постсинтетического (G2) и собственно митоза (М).
Кроме того, существует так называемый G0-период, характеризующий
состояние покоя клетки. В G1-периоде клетки имеют диплоидное
содержание ДНК на одно ядро. В этот период начинается рост клеток,
главным образом, за счет накопления клеточных белков, что обусловлено
увеличением количества РНК на клетку. Кроме того, начинается подготовка к синтезу ДНК. В следующем S-периоде происходит удвоение количества ДНК и соответственно удваивается число хромосом. Постсинтетическая G2 фаза называется также премитотической. В этой фазе происходит активный синтез мРНК (матричная РНК). Вслед за этой стадией следует собственно деление клетки надвое или митоз.
Деление всех эукариотических клеток связано с конденсацией удвоенных (реплицированных) хромосом. В результате деления эти хромосомы переносятся в дочерние клетки. Такой тип деления эукариотических клеток – митоз (от греч. mitos – нити) – является единственным полноценным способом увеличения числа клеток. Процесс митотического деления подразделяют на несколько этапов: профаза, прометафаза, метафаза, анафаза, телофаза.
Регуляция клеточного цикла
Назначение регуляторных механизмов клеточного цикла состоит не в регуляции прохождения клеточного цикла как такового, а в том, чтобы обеспечить, в конечном счете, безошибочность распределения наследственного материала в процессе репродукции клеток. В основе регуляции размножения клеток лежит смена состояний активной пролиферации и пролиферативного покоя . Регуляторные факторы, контролирующие размножение клеток можно условно разделить на две группы: внеклеточные (или экзогенные) или внутриклеточные (или эндогенные). Экзогенные факторы находятся в микроокружении клетки и взаимодействуют с поверхностью клетки. Факторы, которые синтезируются самой клеткой и действуют внутри нее, относятся к
эндогенным факторам. Такое подразделение весьма условно, поскольку некоторые факторы, будучи эндогенными по отношению к продуцирующей их клетке, могут выходить из нее и действовать как экзогенные регуляторы на другие клетки. Если регуляторные факторы взаимодействуют с теми же клетками, которые их продуцируют, то такой тип контроля называется аутокринным. При паракринном контроле синтез регуляторов осуществляется другими клетками.
Экзогенные регуляторы пролиферации
У многоклеточных организмов регуляция пролиферации различных типов клеток происходит вследствие действия не одного какого-либо ростового фактора, а их совокупности. Кроме того, некоторые ростовые факторы, будучи стимуляторами для одних типов клеток, ведут себя как ингибиторы по отношению к другим. Классические ростовые факторы представляют собой полипептиды с молекулярной массой 7-70 кДа. К настоящему моменту известно более сотни таких ростовых факторов. Однако здесь будут рассмотрены только некоторые из них.
Пожалуй, самое большое количество литературы посвящено фактору роста из тромбоцитов (PDGF). Освобождаясь при разрушении сосудистой стенки, PDGF участвует в процессах тромбообразования и заживления ран. PDGF является мощным ростовым фактором для покоящихся фибробластов. Наряду с PDGF, не менее обстоятельно изучен эпидермальный фактор роста (EGF), который также способен стимулировать пролиферацию фибробластов. Но, кроме этого также стимулирующе влияет и на другие типы клеток, в частности на хондроциты .
Большую группу ростовых факторов составляют цитокины (интерлейкины, факторы некроза опухоли, колоние-стимулирующие факторы и т.д.). Все цитокины полифункциональны. Они могут, как усиливать, так и угнетать пролиферативные ответы. Так, например, разные субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов, Th1 и Th2, продуцирующие разный спектр цитокинов, по отношению друг к другу являются антагонистами. То есть, Th1 цтокины стимулируют пролиферацию клеток, которые их продуцируют, но в то же время подавляют деление Th2 клеток, и наоборот. Таким образом, в норме в организме сохраняется постоянный баланс этих двух типов Т-лимфоцитов. Взаимодействие факторов роста с их рецепторами на поверхности клетки приводит к запуску целого каскада событий внутри клетки. В результате чего происходит активация факторов транскрипции и экспрессия генов пролиферативного ответа, что в конечном итоге инициирует репликацию ДНК и вступление клетки в митоз.
Эндогенные регуляторы клеточного цикла
В нормальных эукариотических клетках прохождение клеточного цикла жестко регулируется. Причиной онкологических заболеваний является трансформация клеток, как правило, связанная с нарушениями регуляторных механизмов клеточного цикла. Одним из основных результатов дефективности клеточного цикла является генетическая нестабильность, поскольку клетки с ущербным контролем клеточного цикла теряют способность корректно удваивать и распределять между дочерними клетками свой геном. Генетическая нестабильность приводит к приобретению новых особенностей, которые отвечают за прогрессирование опухоли. Циклин-зависимые киназы (CDK) и их регуляторные субъединицы (циклины) являются основными регуляторами клеточного цикла. Прохождение клеточного цикла достигается путем последовательной активации и дезактивации разных комплексов циклин-CDK. Действие комплексов циклин-CDK заключается в фосфорилировании ряда белков-мишеней в соответствии с фазой клеточного цикла, в которой активен тот или иной комплекс циклин-CDK . Так, например, циклин Е-CDK2 активен в поздней G1 фазе и фосфорилирует белки, необходимые для прохождения через позднюю G1 фазу и вход в S фазу. Циклин А-CDK2 активен в S и G2 фазах, он обеспечивает прохождение S фазы и вход в митоз. Циклин А и циклин Е являются центральными регуляторами репликации ДНК. Поэтому неправильная регуляция экспрессии какого-либо из этих циклинов приводит к генетической нестабильности. Было показано, что накопление ядерного циклина А происходит исключительно в тот момент, когда клетка входит в S фазу, т.е. в момент G1/S перехода. С другой стороны, было показано, что уровень циклина Е повышался после прохождения так называемой точки ограничения (R-точки) в поздней G1 фазе, а затем существенно понижался, когда клетка входила в S фазу.
Пути регуляции CDK
Активность циклин-зависимых киназ (CDK) жестко регулируется, по крайней мере, по четырем механизмам:
1) Основной способ регуляции CDK – это связывание с циклином, т.е. в свободном виде киназа не активна, и только комплекс с соответствующим циклином обладает необходимыми активностями.
2) Активность комплекса циклин-CDK также регулируется за счет обратимого фосфорилирования. Для того чтобы приобрести активность, необходимо фосфорилирование CDK, которое осуществляется при участии CDK активирующего комплекса (САК), состоящего из циклина Н, CDK7 и Mat1.
3) С другой стороны, в молекуле CDK, в регионе, ответственном за
связывание субстрата, имеются сайты, фосфорилирование которых приводит к ингибированию активности комплекса циклин-CDK. Эти сайты
фосфорилируются группой киназ, включая Wee1 киназу, и дефосфорилируются фосфатазами Cdc25. Активность этих ферментов (Wee1 и Cdc25) существенно варьирует в ответ на разные внутриклеточные события, такие как повреждения ДНК.
4) В конце концов, некоторые комплексы циклин-CDK могут быть заингибированы вследствие связывания с ингибиторами CDK (CKI). Ингибиторы CDK состоят из двух групп белков INK4 и CIP/KIP. Ингибиторы INK4 (p15, p16, p18, p19) связываются с CDK4 и CDK6 и инактивируют их, предотвращая взаимодействие с циклином D. CIP/KIP ингибиторы (p21, p27, p57) могут связываться с комплексами циклин-CDK, содержащими CDK1, CDK2, CDK4 и CDK6. Примечательно, что при определенных условиях CIP/KIP ингибиторы могут усиливать киназную активность комплексов циклин D-CDK4/6.
Регуляция G1 фазы
В G1 фазе, в так называемой точке рестрикции (ограничения, R-точка), клетка принимает решение, делится ей или нет. Точка рестрикции – это та точка клеточного цикла, после которой клетка становится невосприимчивой к внешним сигналам вплоть до завершения всего клеточного цикла. Точка рестрикции делит G1 фазу на два функционально различных этапа: G1pm (постмитотический этап) и G1ps (пресинтетический этап). В течение G1pm клетка оценивает присутствующие в ее окружении ростовые факторы. Если необходимые ростовые факторы присутствуют в достаточном количестве, то клетка переходит в G1ps. Клетки, перешедшие в G1ps период, продолжают нормальное прохождение всего клеточного цикла даже при отсутствии ростовых факторов. Если отсутствуют необходимые ростовые факторы в G1pm периоде, то клетка переходит в состояние пролиферативного покоя (G0 фаза).
Основным результатом каскада сигнальных событий, происходящих вследствие связывания ростового фактора с рецептором на поверхности клетки, является активация комплекса циклин D-CDK4/6. Активность этого комплекса существенно возрастает уже в раннем G1 периоде. Этот комплекс фосфорилирует мишени, необходимые для прохождения в S фазу. Основным субстратом комплекса циклин D-CDK4/6 является продукт гена ретинобластомы (pRb). Нефосфорилированный pRb связывается и, тем самым, инактивирует транскрипционные факторы группы E2F. Фосфорилирование pRb комплексами циклин D-CDK4/6 приводит к высвобождению E2F, который проникает в ядро и инициирует трансляцию генов белков, необходимых для репликации ДНК, в частности генов циклина Е и циклина А. В конце G1 фазы происходит кратковременное увеличение количества циклина Е, которое предвещает накопление циклина А и переход в S фазу.
Остановку клеточного цикла в G1 фазе могут вызвать следующие факторы: повышение уровня ингибиторов CDK, депривация ростовых факторов, повреждения ДНК, внешние воздействия, онкогенная активация.
Регуляция S фазы
S фаза – это этап клеточного цикла, когда происходит синтез ДНК. Каждая из двух дочерних клеток, которые образуются в конце клеточного цикла, должна получить точную копию ДНК материнской клетки. Каждое основание молекул ДНК, составляющих 46 хромосом человеческой клетки, должно быть скопировано только один раз. Именно поэтому синтез ДНК регулируется крайне жестко.
Было показано, что только ДНК клеток, находящихся в G1 или S фазе, может реплицироваться. Это наводит на мысль, что ДНК должна быть «лицензирована» для репликации и что тот кусочек ДНК, который был удвоен, теряет эту «лицензию». Репликация ДНК начинается в месте связывания белков, называемых ORC (Origin of replicating complex). Несколько компонентов, необходимых для синтеза ДНК, связываются с ORC в поздней М или ранней G1 фазе, формируя пререплекативный комплекс, что собственно и дает «лицензию» ДНК для репликации. На стадии перехода G1/S к пререплекативному комплексу добавляются еще белки, необходимые для репликации ДНК, таким образом, образуется комплекс инициации. Когда начинается процесс репликации и образуется репликативная вилка, многие компоненты отделяются от инициирующего комплекса, а в месте инициации репликации остаются только компоненты пострепликативного комплекса.
Во многих работах было показано, что для нормального функционирования инициирующего комплекса необходима активность циклин А-CDK2. Кроме того, для успешного окончания S фазы также необходима активность комплекса циклин А-CDK2, что, собственно, и является основным регуляторным механизмом, обеспечивающим успешное завершение синтеза ДНК. Остановку в S фазе может индуцировать повреждение ДНК.
Регуляция G2 фазы
G2 фаза – это этап клеточного цикла, который начинается после завершения синтеза ДНК, но до начала конденсации. Основным регулятором прохождения G2 фазы служит комплекс циклин В-CDK2. Арест клеточного цикла в G2 фазе происходит вследствие инактивации комплекса циклин В-CDK2. Регулятором перехода G2/М является комплекс циклин В-CDK1, его фосфорилирование/дефосфорилирование регулирует вход в М фазу. Повреждения ДНК или наличие нереплицированных участков предотвращает переход в М фазу.
Регуляция митоза
Митоз – это собственно деление клетки надвое. Для прохождения раннего митоза необходима активность циклина А. Однако, основным регулирующим циклином, как и в предыдущей стадии, является циклин В в комплексе с CDK1. Активность комплекса циклин В-CDK1 приводит к деградации ядерной оболочки, конденсации хроматина и формированию из конденсированных хромосом метафазной пластинки. Перед тем как клетка переходит из метафазы в анафазу, происходит деградация циклина В. Утрата активности комплекса циклин В-CDK1 индуцирует миграцию хромосом к полюсам и деление клетки надвое. В профазе активированный комплекс циклин В-CDK1 гарантирует, что переход из интерфазы в митоз необратим за счет фосфорилирования членов семейства cdc25. Таким образом, снижается ингибиторное влияние cdc25B и cdc25C на комплекс циклин В-CDK1, что образует так называемую петлю позитивной обратной связи. Следовательно, активный комплекс циклин В-CDK1 приводит к необратимому выходу из интерфазы. В ранней анафазе происходит деградация комплекса циклин В-CDK1, что в последующем приводит к образованию ядерной оболочки и цитокинезу .
Повреждения ДНК
Для того чтобы сохранить и защитить генетическую информацию, эукариотические клетки развили сигнальные или коммуникационные сети, отвечающие за восстановление и контроль повреждений ДНК. Повреждения ДНК могут быть индуцированы многими агентами, включая ионизирующее облучение, свободные радикалы и токсичные вещества. Двуцепочечные разрывы ДНК (DBS) – наиболее часто встречающиеся повреждения ДНК. Подобные повреждения могут также образовываться и при репликации ДНК, а неправильная репарация разрывов может приводить к клеточной гибели, соматическим мутациям и формированию опухолей.
Пути восстановления двуцепочечных разрывов ДНК
Существует, по крайней мере, два пути восстановления двуцепочечных разрывов: гомологичная рекомбинация (HR) и негомологичное концевое сращивание (NHEJ). В случае репарации путем HR используются гомологичные последовательности ДНК в качестве шаблона для репаративного синтеза, тогда как в случае NHEJ часто происходит простое склеивание концов в местах разрывов.
Репарация разрывов ДНК через NHEJ происходит незамедлительно на протяжении всего клеточного цикла. Хотя NHEJ эффективно сращивает концы в области разрывов, этот путь часто приводит к потере генетической информации, поскольку происходит процессинг окончаний в области разрыва нуклеазами. В отличие от NHEJ, HR происходит, главным образом, в поздней S фазе и G2 фазе, поскольку зависит от присутствия сестринских хроматид, обеспечивающих шаблон для репарации. Поскольку восстановление путем HR достигается за счет нового синтеза с использованием в качестве шаблона полноценной гомологичной ДНК, это позволяет клетке восстанавливать ДНК с высокой точностью.
Клеточный ответ на повреждения ДНК и его регуляция
В восстановлении двуцепочечных разрывов ДНК ключевую роль играют белки ATM и NBS1. ATM – это протеин киназа, которая активируется незамедлительно после появления двуцепочечных разрывов ДНК. Помимо этого, для обеспечения эффективного функционирования репарации ДНК и прохождения ключевых точек клеточного цикла высоко упорядоченная структура эукариотического хроматина должна быть соответствующим образом изменена, чтобы обеспечить доступ факторов
репарации к ДНК. Эти изменения называются хроматиновыми перестройками, они осуществляются за счет специфических комплексов, связанных с модификациями гистонов.
Для эффективного восстановления двуцепочечных разрывов клетка активирует множество различных путей. Сигнальный каскад, генерируемый в ответ на разрывы ДНК, состоит из сенсорных, медиаторных и эффекторных белков и регулируется
посттрансляционными модификациями белков, а именно их фосфорилированием и ацетилированием. Клеточный ответ на двуцепочечные разрывы ДНК инициируется распознаванием поврежденного участка молекулы сенсорными белками. ATM и
NBS1 действуют совместно как первичные сенсорные белки. Вследствие распознавания повреждений ДНК сенсорными белками медиаторы, такие как BRCA1, MDC1, 53BP1, приобретают посттрансляционные модификации, которые генерируются сенсорными белками. Эти
модифицированные медиаторные белки затем усиливают сигнал от поврежденной ДНК и передают его на эффекторы, такие как RAD51, Artemis, Chk2, p53.
АТМ является одним из основных белков, вовлеченных в сохранение генетической стабильности, контроль длины теломеры и в активацию контрольных точек клеточного цикла. NBS1 вовлечен в выполнение
тех же функций. Как было сказано выше, эти белки действуют синергично. NBS1 образует комплекс с MRE11 и RAD50 и перетаскивает этот комплекс непосредственно к поврежденному участку ДНК. Кроме того, этот комплекс RAD50/MRE11/NBS1 (RMN) необходим для привлечения АТМ в место двуцепочечного разрыва и для эффективного
фосфорилирования субстратов АТМ.
Несмотря на то, что ATM фосфорилирует многие факторы, вовлеченные в HR путь, роль его в регуляции этого пути пока остается неясной.
Функцией NBS1 в качестве основного фактора в процессе HR является регуляция клеточной локализации комплекса RMN. Главную функцию в
накоплении комплекса RMN в месте двуцепочечного разрыва выполняет домен FHA/BRCT в молекуле NBS1. Этот домен необходим не только для эффективного процесса HR, но также для правильного
использования сестринских хроматид в качестве шаблона. Таким образом, NBS1 может регулировать и сцепление сестринских хроматид, и этап промежуточной диссоциации в течение HR реакции.
Функции АТМ в процессе NHEJ заключаются в фосфорилировании нуклеазы Artemis. NBS1 также принимает активное участие в репарации путем NHEJ. Хотя роль NBS1 в NHEJ пути в клетках млекопитающих не
настолько критична как в клетках грибов, было установлено, что NBS1 необходим для проведения реакций NHEJ вблизи разрывов ДНК. NBS1
вовлечен в Artemis-опосредованный путь NHEJ, вероятно, за
счет активации АТМ. В ответ на повреждение ДНК происходит взаимодействие между комплексом RMN и нуклеазой Artemis. Таким
образом, RMN может принимать участие в двух путях восстановления разрывов ДНК в АТМ-зависимой и АТМ-независимой манере. В большей степени RMN способствует гомологичной репарации, нежели пути
негомологичного сращивания концов.
Клеточные ответы на двуцепочечные разрывы ДНК регулируются за счет посттрансляционной модификации белков, а АТМ и комплекс RMN играют ключевую роль в подобной модификации. Эти белки в
дальнейшем обеспечивают полноценную репарацию поврежденной ДНК и, как следствие, нормальную жизнедеятельность клетки.
Регенерация тканей
Регенерацией называется образование новой ткани на месте
погибшей, отмершей. В здоровом, нормальном организме все время происходит физиологическая регенерация клеток; постоянно слущивается отмерший роговой слой эпидермиса, и взамен него во внутреннем слое кожи размножаются новые клетки. Такое же слущивание покровного эпителия происходит и на слизистых оболочках. В кровеносных сосудах эритроциты обычно живут 60-120 дней. Следовательно, приблизительно в течение 2 месяцев происходит полное их обновление. Так же систематически восполняются по мере их гибели или отмирания и лейкоциты, и другие форменные элементы крови. При различных патологических процессах клетки и ткани разрушаются в большем количестве, чем в норме. Регенерации тканей
принадлежит огромное значение в процессе восстановления поврежденных тканей и органов («восстановительная регенерация»). Иначе говоря, без регенерации было бы невозможно какое-либо заживление.
В регенерации различают такие понятия, как форма регенерации, уровень регенерации, способ регенерации.
Формы регенерации:
1.Физиологическая регенерация - восстановление клеток ткани после их естественной гибели (например, кроветворение);
2. Репаративная регенерация - восстановление тканей и
органов после их повреждения (травмы, воспаления, хирургического воздействия и
так далее).
Уровни регенерации соответствуют уровням организации живой материи:
1. Клеточный (внутриклеточный);
2. Тканевой;
3. Органный.
Способы регенерации:
1. Клеточный способ (размножением (пролиферацией) клеток);
2. Внутриклеточный способ (внутриклеточное
восстановление органелл, гипертрофия, полиплоидия);
3. Заместительный способ (замещение дефекта ткани или
органа соединительной тканью, обычно с образованием рубца, например: образование рубцов в миокарде после инфаркта миокарда).
Факторы, регулирующие регенерацию:
1. Гормоны - биологически активные вещества;
2. Медиаторы - индикаторы метаболических процессов;
3. Кейлоны - это вещества гликопротеидной природы, которые синтезируются соматическими клетками, основная функция - торможение клеточного созревания;
4. Антагонисты кейлонов - факторы роста;
5. Микроокружение любой клетки.
Регуляция регенерации тканей
Регенерация тканей происходит вследствие пролиферации недифференцированных клеток, обладающих способностью не только делится под действием соответствующих стимулов, но также и дифференцироваться в клетки той ткани, регенерация которой
происходит. Эти клетки носят название взрослых стволовых клеток. Многие ткани взрослого организма, такие как ткани гемопоэтической системы, пищеварительный эпителий, мозг, эпидермис, легкие содержат пул таких клеток. Стволовые клетки тканей взрослого индивидуума снабжают организм зрелыми дифференцированными клетками в
течение нормального гомеостаза, а также во время регенерации и восстановления тканей и органов. Две уникальных особенности характеризуют взрослые стволовые клетки: способность генерировать новые (т.е. способность самообновляться) и способность давать дифференцированное потомство, которое утрачивает способность к самообновлению.
Наши знания о механизмах, которые определяют когда, где и почему стволовые клетки будут самообновляться или дифференцироваться, остаются весьма ограниченными, но, тем не менее, недавно было показано, что микроокружение (или ниша) стволовых клеток
обеспечивает необходимые сигналы для дальнейшего поведения этих клеток. Более того, утрата контроля над поведением этих клеток может приводить к трансформации клеток и раку. Дифференцированные
клетки наряду с выполнением своих специфических функций способны синтезировать особые вещества - кейлоны
, тормозящие интенсивность размножения клеток-предшественников и стволовых клеток. Если в силу каких-либо причин количество дифференцированных функционирующих клеток уменьшается (например, после травмы), тормозящее действие кейлонов ослабевает и численность популяции
восстанавливается. Кроме кейлонов (местных регуляторов), клеточное размножение контролируется гормонами; одновременно продукты жизнедеятельности клеток регулируют активность желёз внутренней секреции. Если какие-либо клетки под воздействием внешних повреждающих факторов претерпевают мутации, они
элиминируются из тканевой системы вследствие иммунологических реакций.
Заключение
Исследования в области изучения механизмов контроля клеточного цикла и регуляции репарации ДНК широко ведутся во всем мире. Эта тематика является актуальной уже многие десятилетия, поскольку с нарушениями процессов деления клеток связаны многие заболевания, в частности онкологические болезни. Кроме того, процесс старения организма прежде всего связан с процессами старения клеток (это и неспособность клеток к самовоспроизведению и регенерации, неспособность к сохранению и восстановлению в случае "поломок" наследственной информации).
Огромную роль в изучении механизмов регуляции клеточного цикла сыграл британский ученый Paul Maxime Nurse. P. Nurse вместе с Leland H. Harwell и R. Timothy Hunt в 2001г. получили Нобелевскую премию в области физиологии и медицины за открытие механизмов регуляции клеточного цикла циклинами и циклин-зависимыми киназами. P. Nurse имеет огромное количество публикаций по тематике регуляции работы отдельных клеток и организма в целом.
Известным ученым в области изучения клеточного цикла и репарации ДНК является профессор Гарвардского университета, генетик, Stephen J. Elledge . S. Elledge изучает регуляцию клеточного цикла и клеточные ответы на повреждения ДНК. Elledge, вслед за нобелевским лауреатом Paul Nurse, открывшим ключевой ген клеточного цикла Cdc2 у грибов, обнаружил гомологичный ген в клетках млекопитающих. Таким образом, ему удалось открыть регуляторные механизмы, лежащие в основе перехода из G1 в S фазу клеточного цикла, и, кроме того, выявить ошибки, происходящие на этом этапе, которые приводят к злокачественной трансформации клеток. Elledge со своим коллегой Wade Harper выделили ген р21 , который является ингибитором Cdc2 . Они показали, что мутации в этом гене наблюдаются практически в половине случаев раковых заболеваний. Также Elledge обнаружил ген р57 , член семейства р21 , который является мутированным в случае заболевания, называемого синдромом Beckwith-Wiedemann , это наследственное заболевание, при котором значительно повышен риск злокачественных новообразований. Другой областью исследования проф. Elledge является изучение вопросов, связанных с распознаванием и репарацией повреждений ДНК. Не так давно ему удалось идентифицировать фермент Chk2, который активирует белок р53 (супрессор опухолевого роста), тем самым, предотвращая деление клеток, имеющих повреждения в молекуле ДНК. В другом своем исследовании Elledge показал, что белок, известный как АТМ, участвует в репарации ДНК. А мутации в гене, кодирующем этот белок, встречаются в 10% случаев рака молочной железы. Кроме этого, Stephen Elledge разрабатывает генетические технологии для создания новых лекарственных препаратов.
Для поддержания и сохранения гомеостаза организма необходимы жесткие системы регуляции процессов, протекающих не только в целом организме, но также и процессов, протекающих на клеточном и молекулярном уровнях. Так, во избежание формирования злокачественных новообразований, в каждой делящейся клетке организма выработались механизмы, контролирующие ее деление. Причем этот контроль осуществляется как внеклеточными, так и внутриклеточными факторами. В процессе старения организма не только снижается пролиферативная активность клеток, но также нарушаются процессы, регулирующие эту активность. Именно поэтому с возрастом повышается риск возникновения онкологических заболеваний. В связи с этим, необходимо детальное изучение механизмов регуляции пролиферации и регенерации, дабы предотвратить и/или предупредить последствия бесконтрольных процессов, протекающих в клетке и в организме, в целом.
Andreas Sturm Claudio Fiocchi and Alan D. Levine
7. CELL BIOLOGY: What a Cell Should Know (But May Not).