Ладонно подошвенный синдром при применении кселоды. Разовая доза, мг
При применении препарата Кселода
наиболее часто (в 10% случаев) отмечалось развитие таких побочных действий: стоматита, нарушений стула, рвоты, повышенной сонливости, астении, утомляемости и ладонно-подошвенного синдрома.
Кроме того, возможно развитие таких побочных эффектов:
Пищеварительный тракт: язвенный стоматит, нарушения аппетита, боль в эпигастральной и абдоминальной области, сухость слизистой оболочки рта, оральный кандидоз, метеоризм, колит, дуоденит, гастрит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Описаны также случаи развития холестатического гепатита и печеночной недостаточности, однако связь с приемом капецитабина не установлена.
Кожные покровы: дерматит, эритема, сухость кожи, облысение, кожный зуд, нарушения пигментации кожи и ногтей, онихолизис, реакции светочувствительности, трещины кожи. Возможно также развитие синдрома, подобного лучевому дерматиту.
Общие побочные эффекты: повышение температуры тела, астения, боль в конечностях, изменение массы тела, боль в спине, дегидратация, миалгия, артралгия.
Нервная система: нарушения сна, парестезии, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, энцефалопатия, спутанность сознания, мозжечковая симптоматика, депрессия.
Органы чувств: конъюнктивит, нарушения вкусовых ощущений, слезотечение.
Дыхательная система: одышка, боль в горле, носовое кровотечение, кашель.
Сосуды и сердце: отеки, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, тахикардия, миокардиопатия, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Система крови: анемия, панцитопения, нейтропения.
Лабораторные показатели: лимфоцитопения, гранулоцитопения, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, повышение активности АСТ/АЛТ и щелочной фосфатазы, гипергликемия, гиперкальциемия, снижение уровня натрия, кальция и калия.
Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, нарушений целостности слизистых оболочек и снижения иммунитета, местные и системные инфекции различной этиологии (грибковой, вирусной, бактериальной), сепсис.
Добрый день!
У нас скоро заканчивается Кселода.
Если есть возможность прислать в Москву почтой?
Таблетки, покрытые оболочкой - 1 табл. капецитабин - 150 мг - 500 мг вспомогательные вещества: лактоза (безводная), натрия кроскармеллоза; гипромеллоза (3 мПа.с); МКЦ; магния стеарат оболочка: Опадри персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с); тальк; титана диоксид; железа оксид желтый; железа оксид красный в блистере 10 шт.; в пачке картонной 6 (150 мг) или 12 (500 мг) блистеров и во флаконе из полиэтилена высокого давления 60 (150 мг) или 120 (500 мг) шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Таблетки 150 мг: двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки продолговатой формы, светло-персикового цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «150» - на другой стороне таблетки. Таблетки 500 мг: двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки продолговатой формы, персикового цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «500» - на другой стороне таблетки.
Фармакокинетика
Всасывание После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и альфа-фтор-бета-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкгxч/мл, соответственно. Связь с белками Для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54, 10, 62 и 10%, соответственно. Метаболизм Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Выведение T1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетика в особых клинических группах Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. Больные с метастатическим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении Cl креатинина на 50%) и ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114% при снижении Cl креатинина на 50%). Пожилой возраст. Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Раса. Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Фармакодинамика
Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - дТдФазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Показания к применению Кселода
Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда. Монотерапия местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами. Терапия 1-й линии метастазирующего рака толстой кишки.
Противопоказания к применению Кселода
Гиперчувствительность к капецитабину или любым компонентам препарата. Тяжелые реакции при лечении фторпиримидином или гиперчувствительность к фторурацилу в анамнезе; одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин);установленный дефицито ДПД.При проведении комбинированной терапии Кселодой и доцетакселом следует учитывать противопоказания к применению доцетаксела.Беременность и период кормления грудью.
Кселода Применение при беременности и детям
Противопоказан во время беременности и лактации.
Кселода Побочные действия
Со стороны нервной системы и органов чувств:утомляемость, головная боль,парестезии, слабость,астения,головокружение,нарушение вкуса,периферическая нейропатия,бессонница,сонливость,усиление слезоотделения, конъюнктивит,раздражение глаз;спутанность сознания, энцефалопатия,мозжечковая симптоматика (атаксия,дизартрия, нарушение равновесия и координации). Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз):анемия;кардиалгия, кардиомиопатия,стенокардия, ишемия миокарда,инфаркт миокарда,сердечная недостаточность,внезапная смерть,тахикардия,наджелудочковая аритмия (включая фибрилляцию предсердий), желудочковая экстрасистолия, гипо- или гипертензия,тромбофлебит, флебит;угнетение костного мозга,панцитопения.Со стороны респираторной системы:одышка, кашель,боль в горле;бронхоспазм,диспноэ,респираторный дистресс-синдром,эмболия легочных сосудов.Со стороны органов ЖКТ:диарея,тошнота,рвота,стоматит,боль в животе,в эпигастрии,запор,анорексия, снижение аппетита,диспепсия, сухость во рту,метеоризм, нарушение консистенции стула (мягкий стул),кандидоз полости рта,гипербилирубинемия;язвенно-воспалительное поражение слизистых оболочек (эзофагит, гастрит,дуоденит,колит,желудочно-кишечные кровотечения). Описаны случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита (их причинная связь с применением капецитабина не установлена). Со стороны опорно-двигательного аппарата:боль в конечностях,миалгия,артралгия, боль в пояснице,отек нижних конечностей.Со стороны кожных покровов:ладонно-подошвенный синдром (онемение,парестезия, покалывание,отеки,покраснение, шелушение,образование волдырей и резкий болевой синдром),дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация, поражение ногтей;трещины кожи, фотосенсибилизация, синдром, напоминающий лучевой дерматит, онихолизис, ломкость, обесцвечивание и дистрофия ногтей.Прочие: ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек (бактериальные, вирусные и грибковые; местные и системные, с фатальным исходом), сепсис; боль в грудной клетке, изменение уровня АЛТ, АСТ, гипергликемия;дегидратация, снижение массы тела; очень редко - стеноз слезно-носового канала, носовое кровотечение.
Лекарственное взаимодействие
Антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином (в одном случае - через месяц после ее завершения). Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%. Субстраты цитохрома Р450 2С9: исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами. Фенитоин: капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид: немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют. Кальция фолинат (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов; может усиливать токсический эффект капецитабина. Соривудин и его аналоги: потенциально могут привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) соривудином.
Дозировка Кселода
Внутрь, запивая водой, через 30 мин после еды (не позже). Средняя суточная доза - 2500 мг/м2, в 2 приема (утром и вечером), в течение 2 нед. После недельного перерыва курс повторяют. В комбинации с доцетакселом - по 1250 мг/м2 2 раза в день в течение 2 нед, перерыв 1 нед (доцетаксел - в/в инфузионно в течение 1 ч в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 нед). Суточную дозу капецитабина рассчитывают на площадь поверхности тела. При площади поверхности тела менее 1,26 м2 суммарная суточная доза составляет 3000 мг; 1,27-1,38 м2 - 3300 мг; 1,39-1,52 м2 - 3600 мг; 1,53-1,66 м2 - 4000 мг; 1,67-1,78 м2 - 4300 мг; 1,79-1,92 м2 - 4600 мг; 1,93-2,06 м2 - 5000 мг; 2,07-2,18 м2 - 5300 мг; более 2,19 м2 - 5600 мг. У больных с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина - 30-50 мл/мин) или при проявлениях токсичности дозу снижают до 75 и 50% исходной как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение костного мозга. Лечение: симптоматическое.
Описание и инструкция Кселода
Кселода – это противоопухолевый препарат, относящийся к группе антиметаболитов. Активным действующим компонентом данного лекарства является капецитабин – вещество, которое, попадая в опухолевую ткань прекращает ее разрастание: повреждает клетки, останавливает их деление. Важно, что активность препарата проявляется выборочно, селективно, таким образом удается минимизировать нежелательное воздействие Кселода на здоровые органы и ткани. Эффективность данного лекарства была исследовалась для разных групп пациентов с раковыми опухолями различной локализации. В результате, рекомендовано лечение этим препаратом рака молочной железы и толстой кишки.
Производят Кселода в виде таблеток. Инструкция препарата предоставляет подробную информацию о том, как его следует дозировать и принимать на разных стадиях развития опухолевого процесса. Однако, ни у кого не может возникнуть сомнения, что пациентам эта информация дается лишь для ознакомления, ведь терапия таких опасных для жизни состояний может проводиться только специалистами.
Противопоказания
Не показано назначение Кселода при непереносимости его компонентов, одновременно с препаратом Соривудин, беременным женщинам и кормящим матерям, пациентам до восемнадцати лет, так как исследования его влияния на людей этой возрастной группы не были проведены. Кроме того, осторожность следует проявлять, используя Кселода для больных с нарушениями работы сердца, почек, печени и для пожилых людей.
Побочные эффекты и передозировка Кселода
Очевидно, что подобные препараты способны оказать нежелательное действие на любой орган или систему органов. В результате, может быть подорвано здоровье пищеварительной, нервной, дыхательной, опорно-двигательной, кроветворной систем, кожи, обмена веществ, всего организма в целом. Этому в аннотации Кселода посвящен обширный раздел, где вероятные эффекты сведены в таблицу. Нет сомнения в том, что любое изменение в состоянии больного с онкологическим заболеванием должно быть оценено лечащим врачом, который уже и принимает решение, является оно проявлением побочного действия принимаемых препаратов или симптомами болезни.
Передозировка Кселода описана только теоретически – специалисты предполагают, что она приведет к рвоте, кровотечениям, нарушениям кроветворения. Лечение предлагается симптоматическое.
Отзывы о Кселода
Лечение препаратом Кселода принимают больные не только с онкологией молочных желез и кишечника, но и с поражениями других тканей, например, печени. Читая отзывы пациентов и их родственников, можно сделать вывод о его эффективности. Например, есть немало сообщений о том, что рост метастазов на фоне химиотерапии, включающей Кселода, прекращался на несколько лет.
Из отзывов о Кселоде, однако, можно узнать, что, люди сталкиваются с проявлением побочных действий данного препарата. В начале лечения у многих появляется тошнота, рвота. Для подавления этого симптома используются противорвотные средства. В некоторых случаях прием Кселода следует сочетать с использованием витаминных препаратов, например,Мильгаммы и витамина А.
Препараты, подобные Кселода, необходимы людям с тяжелыми заболеваниями. Зачастую эти лекарства наносят организму ощутимый вред, но это тот риск и те жертвы, на которые приходится идти, борясь с основным, смертельным, недугом. И, чтобы помочь пациенту преодолеть сложности, с которыми он может столкнуться, принимая Кселода, рядом с ним должен быть грамотный и внимательный специалист.
Оцените Кселода !
Мне помогло 561
Мне не помогло 111
Общее впечатление: (390)
Эффективность: (325)
В разделе «каталог лекарств» представлена полная база лекарственных средств. Просим оставлять свое мнение об эффективности препарата Кселода, инструкция к которому приведена ниже. Ваши отзывы могут быть полезны другим пользователям.
Производители: Productos Roche S.A.
Действующие вещества
- Капецитабин
- Злокачественное новообразование желудка
- Злокачественное новообразование ободочной кишки
- Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
- Злокачественное новообразование прямой кишки
- Злокачественное новообразование молочной железы
- Не указано. См. инструкцию
Фармакологическое действия
- Противоопухолевое
- Антиметаболиты
Показания к применению препарата Кселода
комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
Адъювантная терапия рака толстой кишки;
Терапия первой линии метастатического колоректального рака;
Терапия первой линии распространенного рака желудка.
Форма выпуска препарата Кселода
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 60, пачка картонная 1;
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 60, пачка картонная 1;
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 10, пачка картонная 6;
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 120, пачка картонная 1;
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг; блистер 10, пачка картонная 12;
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг; блистер 10, пачка картонная 12;
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 10, пачка картонная 6;
Фармакодинамика
Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - дТдФазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5–10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и?-фтор-?-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг?ч/мл, соответственно.
Связь с белками
Для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54, 10, 62 и 10%, соответственно.
Метаболизм
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
T1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с метастатическим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении Cl креатинина на 50%) и ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114% при снижении Cl креатинина на 50%).
Пожилой возраст. Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса. Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Использование препарата Кселода во время беременности
Если Кселоду применяют при беременности, или беременность наступила во время приема препарата, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции и избегать беременности во время терапии Кселодой.
В период применения препарата Кселода грудное вскармливание следует прекратить.
Использование препарата Кселода при нарушением функции почек
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином.
Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
Другие особые случаи при приеме препарата Кселода
У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
Противопоказания к применению
гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата;
Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов;
Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина;
Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ниже 30 мл/мин);
Беременность и период кормления грудью;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
Наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии.
С осторожностью:
Почечная или печеночная недостаточность;
Возраст старше 60 лет;
При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.
Побочные действия
Наиболее частые побочные действия (?10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, сонливость.
Со стороны системы пищеварения: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев - вздутие живота, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечное кровотечение, единичные случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.
Со стороны кожи и кожных придатков: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев - реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.
Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев - спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.
Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко - стеноз слезно-носового канала.
Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев - кардиалгия, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев - панцитопения.
Инфекции: менее чем в 5% случаев - инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабление иммунитета и нарушение целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые) инфекции, возможно с фатальным исходом, сепсис.
Изменения лабораторных показателей: вне зависимости от их связи с приемом капецитабина - гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо- или гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.
Прочие: лихорадка; повышенная утомляемость; слабость; дегидратация; уменьшение массы тела; боли в спине; заторможенность.
Способ применения и дозы
Внутрь, через 30 мин после еды, в суточной дозе 2.5 г/кв.м/сут (за 2 приема) в течение 2 нед, с последующим перерывом на 1 нед. Расчет суммарной суточной дозы в зависимости от поверхности тела: менее 1.24 кв.м - 3 г, 1.25-1.36 кв.м - 3.3 г, 1.37-1.51 кв.м - 3.6 г, 1.52-1.64 кв.м - 4 г, 1.65-1.76 кв.м - 4.3 г, 1.77-1.91 кв.м - 4.6 г, 1.92-2.04 кв.м - 5 г, 2.05-2.17 кв.м - 5.3 г, более 2.18 кв.м - 5.6 г. Проявления токсичности в период лечения можно устранить симптоматической терапией и/или уменьшением дозы. Изменение дозы в зависимости от степени токсических явлений (Канадская классификация цитотоксичности): I ст. - дозу не меняют; II ст. - при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор, пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют со 100% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности - с 75%, при третьем появлении - с 50%; при четвертом появлении признаков токсичности препарат отменяют; III ст. - при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют с 75% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности - с 50%; при третьем появлении признаков токсичности препарат отменяют; IV ст. - препарат отменяют.
Передозировка
Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, угнетение костномозгового кроветворения.
Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.
Взаимодействие с другими препаратами
У больных, принимавших Кселоду одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема Кселоды. При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием однократной дозы варфарина 20 мг приводит к повышению AUC варфарина на 57% и повышению МНО на 91%. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Специальных исследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются при участии изофермента 2С9 цитохрома P450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с Кселодой требует осторожности.
При одновременном применении Кселоды с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 цитохрома P450. В случае одновременного приема необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.
Лейковорин не влияет на фармакокинетику Кселоды и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических больных. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Кселоды, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.
Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Кселоду нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.
При комбинированной терапии капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.
Не наблюдалось клинически значимого действия бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.
Во всех клинических исследованиях больные принимали Кселоду в течение 30 мин после еды. Т.к. все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших Кселоду после еды, это рекомендуется и для других пациентов.
Особые указания при приеме препарата Кселода
Кселода может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие препараты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.
Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае его возникновения. Больные с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием Кселоды надо немедленно приостановить при обезвоживании степени 2 (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.
Спектр кардиотоксичности Кселоды аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.
При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение Кселоды нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации Кселоды с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, т.к. это может повлиять на эффективность цисплатина.
При лечении Кселодой возможно повышение уровня билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2.5 раза превышает ВГН, прием Кселоды следует приостановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Пациентам, принимающим Кселоду, требуется тщательное наблюдение для выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться приостановка лечения или снижение дозы.
Среди больных мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших Кселоду в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны ЖКТ была такой же, как и в общей популяции. В группе больных 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны ЖКТ 3 и 4 степени (в т.ч. диарея, тошнота и рвота) была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе больных старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Кселоды пациентам с нарушением функции почек. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у больных с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении Кселодой. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику Кселоды не известно.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (n=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).
Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР (5"-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5-10 -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако влияет незначительно на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день C max капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Т max равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC 0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг × ч/мл соответственно.
Распределение
Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.
Метаболизм
Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы).
AUC 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после в/в болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН 2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
T 1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч, соответственно.
Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м 2 /сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.
После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
Какого-либо воздействия препарата Кселода ® на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (C max и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени
У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек
Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.
Больные пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса
Фармакокинетика препарата Кселода ® у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.
Показания
Рак молочной железы
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.
Колоректальный рак
— адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;
— терапия метастатического колоректального рака.
Рак желудка
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позднее, чем через 30 мин после еды.
Стандартный режим дозирования
Монотерапия
Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы
Препарат Кселода ® назначают по 1250 мг/м 2 2 раза/сут, утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м 2) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы
Препарат Кселода ® назначают по 1250 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.
Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.
Колоректальный рак и рак желудка
В составе комбинированной терапии доза препарата Кселода ® должна быть снижена до 800-1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза/сут при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Кселода ® .
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кселода ® .
В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода ® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.
В комбинации с цисплатином
Назначают по 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода ® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.
В комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом
Назначают по 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом. Первая доза препарата Кселода ® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м 2 , в/в инфузия в течение 2 ч.
В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины
Назначают по 625 мг/м 2 2 раза/сут в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м 2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м 2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.
В комбинации с иринотеканом
Назначают по 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом (250 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия назначается в первый день цикла).
В комбинации с иринотеканом и бевацизумабом
Назначают по 800 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.
Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода ® для начальной дозы 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2 .
Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода ® для начальной дозы 1250 мг/м 2 , рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.
| Доза – по 1250 мг/м 2 2 раза/сут | |||||
| Полная доза 1250 мг/м 2 | Сниженная доза 950 мг/м 2 (75% от начальной дозы) | Сниженная доза 625 мг/м 2 (50% от начальной дозы) | |||
| Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | Доза на прием (мг) | Доза на прием (мг) | |
| ≤1.26 | 1500 | - | 3 | 1150 | 800 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 |
| 1.53-1.66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
| 1.93-2.06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода ® для начальной дозы 1000 мг/м 2 , рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.
| Доза – по 1000 мг/м 2 2 раза/сут | |||||
| Полная доза 1000 мг/м 2 | Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза/сут – утром и вечером) | Сниженная доза 750 мг/м 2 (75% от начальной дозы) | Сниженная доза 500 мг/м 2 (50% от начальной дозы) | ||
| Площадь поверхности тела (м 2) | Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | Доза на прием (мг) | Доза на прием (мг) |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 600 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 |
| 1.53-1.66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 |
| 1.67-1.78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 |
| 1.93-2.06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
| 2.07-2.18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 |
| ≥2.19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Токсические явления препарата Кселода ® можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.
Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода ® не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.
При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени терапию препаратом Кселода ® следует прервать.
При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1 степени, проведение терапии препаратом Кселода ® может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной.
Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода ® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода ® , то эти дозы не восполняют.
Гематологическая токсичность
Терапию препаратом Кселода ® следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3 или 4 степени.
Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Кселода ® .
| Степень токсичности по NCIC* | Изменение дозы в ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы) |
| Степень 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| Степень 2 | ||
| 1 появление | 100% | |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 3 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | Не применимо |
| Степень 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | Не применимо |
| Степень 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | Не применимо |
*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (CTCAE, версия 3).
Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе "Особые указания".
В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода ® , указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.
В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода ® или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.
Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода ® , то терапию препаратом Кселода ® следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.
Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кселода ® можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кселода ® .
Коррекция дозы в особых случаях
У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени не требуется изменение начальной дозы. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.
В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный КК снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода ® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.
Безопасность и эффективность препарата Кселода ® у детей не установлены.
Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода ® не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3 и 4 степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.
При использовании препарата Кселода ® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (≥65 лет) нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.
При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше , которые будут получать комбинацию препарата Кселода ® с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода ® до 75% (950 мг/м 2 2 раза/сут). Расчет дозы приведен в таблице 1.
При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода ® до 800 мг/м 2 2 раза/сут.
Побочное действие
Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Монотерапия препаратом Кселода ®
очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса).
Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия.
очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи. Менее чем у 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода ® .
Лабораторные показатели: часто - гипербилирубинемия.
очень часто - утомляемость, сонливость; часто - лихорадка, слабость, астения.
Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности , известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода ® менее чем у 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):
Со стороны ЖКТ: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.
отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).
Со стороны психики: депрессия.
анемия, миелосупрессия, панцитопения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит.
Со стороны органа зрения: раздражение глаз.
одышка, кашель.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.
Применение препарата Кселода ® в комбинированной терапии
Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кселода ® в комбинированной терапии.
Некоторые нежелательные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при терапии доцетакселом или оксалиплатином, повышение АД при терапии бевацизумабом), однако при терапии препаратом Кселода ® нельзя исключить их ухудшения.
Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, фебрильная нейтропения.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела.
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, дизестезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение АД.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в челюсти.
Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - температурная непереносимость; часто - лихорадка, боль.
В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Кселода ® не установлена.
При терапии препаратом Кселода ® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).
Изменения со стороны лабораторных показателей
Ниже представлены изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у 995 пациентов при адъювантной терапии рака толстой кишки и у 949 пациентов при терапии метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, вне зависимости от их причинно-следственной связи с приемом капецитабина: снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.
Постмаркетинговое наблюдение
Во время постмаркетингового применения препарата Кселода ® обнаружены следующие нежелательные реакции: очень редко - стеноз слезного канальца неуточненный; очень редко в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.
Противопоказания к применению
— установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов типа бривудина;
— почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);
— исходное содержание нейтрофилов <1.5 × 10 9 /л и/или тромбоцитов <100 × 10 9 /л;
— при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии не следует назначать препарат Кселода ® ;
— беременность;
— период кормления грудью;
— детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
— повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.
С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной недостаточности средней степени тяжести, печеночной недостаточности, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, пациентам в возрасте старше 60 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Во время терапии препаратом Кселода ® и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.
Применение у детей
Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены.
Передозировка
Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.
Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.
Лекарственное взаимодействие
Антикоагулянты кумаринового ряда
У больных, принимавших препарат Кселода ® одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.
В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг препарат Кселода ® увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (MHO) - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих препарат Кселода ® и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или MHO), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.
Субстраты цитохрома Р450
Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода ® вместе с этими препаратами.
Фенитоин
При одновременном приеме препарата Кселода ® и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия препарата Кселода ® и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У пациентов, получающих одновременно фенитоин и препарат Кселода ® , необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Антациды
При оценке фармакокинетических параметров препарата Кселода ® при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5"-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.
Кальция фолинат (Лейковорин)
Кальция фолинат не влияет на фармакокинетическис свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику препарата Кселода ® .
Соривудин и его аналоги
В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и 5-ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат Кселода ® одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом Кселода ® .
Оксалиплатин
Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.
Бевацизумаб
Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Применение при нарушениях функции печени
У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
Применение при нарушениях функции почек
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином.
Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 60 лет.
Особые указания
Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Кселода ® .
Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея
Лечение препаратом Кселода ® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода ® .
Дегидратация
Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.
При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода ® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.
Токсичность
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе.
В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Проявлением кожной токсичности препарата Кселода ® является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода ® , составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию препаратом Кселода ® следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы препарата Кселода должны быть уменьшены.
Витамин В 6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода ® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Гипербилирубинемия
Препарат Кселода ® может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода ® отмечается гипербилирубинемия > 3 × ВГН или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5 × ВГН, лечение следует прервать.
Проведение терапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.
Одновременный прием с кумариновыми антикоагулянтами
У больных, одновременно принимающих препарат Кселода ® и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или MHO) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.
Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода ® , не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны ЖКТ 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥ 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.
При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода ® и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.
Почечная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода ® пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода ® должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода ® неизвестно.
Дополнительная информация
Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат Кселода ® обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.